美國哈佛大學(xué)與埃默里大學(xué)研究人員合作，利用人類干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞制造出一種「人造魚」。 這種生物混合裝置同時包含生物和人工部分，能通過與心臟搏動機(jī)理相同的心肌細(xì)胞縮張律動，在水中自主游動超過100天。這一成果有助于開發(fā)由活性肌肉細(xì)胞制成的人造心臟，并為研究心律失常等心臟病提供平臺。 相關(guān)論文2022年2月10日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

人造心肌細(xì)胞如何讓紙魚游動

人類心臟在不需大腦信號指令時就能自動泵血，這是靠心肌細(xì)胞內(nèi)的電信號與機(jī)能結(jié)構(gòu)性反饋完成的。不過此過程并非完全被研究者掌握 哈佛大學(xué)的研究者Kit Parker與他的同事們，用塑料紙、生物凝膠、和兩面由人類心肌細(xì)胞構(gòu)成的「鰭」做出了生物性合成魚，藉此來更好理解心肌律動的物理過程。 2012年，該研究團(tuán)隊曾用大鼠心肌細(xì)胞制造了水母形狀的生物復(fù)合泵。2016年，該研究團(tuán)隊又用大鼠心肌細(xì)胞制造了能游動的人造魟魚。 這種生物性合成魚具有拮抗的肌肉雙層和幾何絕緣的心臟組織，節(jié)點包含人類干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞。 

人造魚的結(jié)構(gòu)示意、與真魚的游速比較 在生物性合成魚的肌肉雙層結(jié)構(gòu)中，心肌細(xì)胞層的兩側(cè)機(jī)械被耦合在一起，使一側(cè)肌肉的收縮可以直接轉(zhuǎn)化為對側(cè)肌肉的軸向拉伸，導(dǎo)致拮抗肌肉的興奮和收縮。 魚的軀體由五個不同的部分組成。一層是從人類干細(xì)胞中提取的心肌組織，一層是用激光做的硬紙層，接下來是一層動物膠，然后又是一層紙，最后是一層肌肉組織。 魚尾鰭的部分是兩層心肌細(xì)胞耦合處。鰭一側(cè)的細(xì)胞收縮，那么另一側(cè)的細(xì)胞就會擴(kuò)張，循環(huán)往復(fù)。這個循環(huán)使得尾鰭可以前后擺動，以此推動人造魚。 生物性合成魚一側(cè)的自發(fā)激活和收縮，可以通過肌肉組織之間的機(jī)械耦合，導(dǎo)致另一側(cè)隨后的拮抗收縮。 這些自發(fā)的對抗收縮導(dǎo)致魚有節(jié)奏地進(jìn)行交替彎曲運(yùn)動，產(chǎn)生向前的游動。

為了系統(tǒng)地呈現(xiàn)肌肉雙分子層的運(yùn)動學(xué)特征，研究團(tuán)隊通過外部光刺激控制生物性合成魚的拮抗肌肉收縮。 人造魚的肌肉雙分子層被藍(lán)色和紅色發(fā)光二極管光脈沖交替刺激。在紅光刺激下，左側(cè)肌肉組織開始收縮；在藍(lán)光的刺激下，右肌肉組織被誘導(dǎo)收縮，尾巴以近乎筆直的姿勢縮回。產(chǎn)生有節(jié)奏地向前連續(xù)推力來實現(xiàn)前進(jìn)。

光刺激驅(qū)動實驗記錄 

在人造魚上復(fù)現(xiàn)心律

接下來，研究者在測試中，確定了由人類干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞重建的肌肉拮抗收縮，能通過機(jī)械電子信號維持自發(fā)的節(jié)律性收縮。 研究團(tuán)隊還開發(fā)了能模仿竇房結(jié)功能、對心肌細(xì)胞進(jìn)行規(guī)律性起搏的節(jié)點性人造器官，研究者稱之為G節(jié)點。倫敦國王學(xué)院的Mathias Gautel稱：「這讓學(xué)界對心率規(guī)律在真實收縮性生物結(jié)構(gòu)上如何發(fā)生有了全新認(rèn)知。」 為了復(fù)制竇房結(jié)的電絕緣結(jié)構(gòu)，研究人員通過一個灌電流離子通道在模擬竇房結(jié)的G節(jié)點和肌肉組織之間建立了一個電連接。 因此，生物雜交魚的肌肉雙分子層和G節(jié)點共同使其產(chǎn)生一種連續(xù)的節(jié)律來調(diào)節(jié)肌肉的拮抗作用，從而產(chǎn)生自發(fā)的、協(xié)調(diào)的身體尾鰭運(yùn)動。 按Kit Parker的說法：「誰都能用膠泥塑造出心臟模型。任何人也都能在培養(yǎng)皿里倒上一堆腫瘤細(xì)胞，直到細(xì)胞群復(fù)制生長成自我搏動的瘤塊，然后稱之為類心臟有機(jī)體。這些行為都不能真正復(fù)現(xiàn)一個在人的一生中能自我搏動數(shù)十億次而且自行同步修復(fù)細(xì)胞的器官基礎(chǔ)生態(tài)物理。這才是真正的難點，這也是我們的研究重心。」 實驗用合成魚游了108天、進(jìn)行相當(dāng)于3800次心臟律動的自動動作，而且游速比同等大小的真實魚類更快。 

游動天數(shù)與細(xì)胞活躍記錄 倫敦國王學(xué)院的Mathias Gautel稱：「如果一切順利的話，現(xiàn)在一般從動物活體心臟剝離的主細(xì)胞能在體外存活二到四周。哈佛團(tuán)隊能將這一時間延長到幾乎與小動物生命周期一樣長，這一結(jié)果令人驚嘆。」 

「實驗體放孵化器里，然后……忘了管」

不過這次實驗的成功，還有其他有趣的因素。 「基本上我們一直把這些魚放在孵化器里面，之后兩三個禮拜我們根本就把這回事忘了。」Sung-Jin Park說道。他之前是哈佛大學(xué)疾病生物物理學(xué)組的博士后研究員。同時，他還是這篇研究人造魚的論文的共同一作。「我們把孵化器打開，發(fā)現(xiàn)這些魚都在游來游去。」

但是Kit Parker的最切近目標(biāo)是，不被抓起來。 「我沒在開玩笑。上次我們搞人造生物復(fù)合體的時候，波士頓的司法部官員就開始調(diào)查我們有無濫用國立衛(wèi)生研究院（NIH）的項目撥款。」三位NIH負(fù)責(zé)該項目的官員后來發(fā)表了一篇論文，探討該研究在科學(xué)上的成就，才讓這次調(diào)查得以結(jié)束。 「如果你工作的方法太過于創(chuàng)新，那不一定所有人都能接受。但是反常規(guī)的研究路徑，和瘋狂胡搞還是有區(qū)別的。我覺得現(xiàn)在大家開始能體會這種區(qū)別了。」 「所以當(dāng)務(wù)之急還是不要被捉進(jìn)號子里。之后我們才能接著搞科研。我們長期的目標(biāo)是拯救那些得了心臟病的孩子們。」Kit Parker說。 

未來目標(biāo)與應(yīng)用場景

Parker說：「我們的最終目標(biāo)，是制造出真正能為兒童病患替代有缺陷心臟的人造活體心臟。 當(dāng)其他人試圖為再生性醫(yī)藥研究制造體外人類心臟時，他們總想著完美復(fù)制心臟的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，或者讓催化的體外心肌組織復(fù)制簡單跳動。 但我們團(tuán)隊的設(shè)計主旨，是復(fù)現(xiàn)心臟工作的生物物理學(xué)規(guī)律，這要難得多。不比簡單將心臟結(jié)構(gòu)作為藍(lán)圖的搭樂高式運(yùn)作，我們要確定心臟搏動的生物物理學(xué)基礎(chǔ)、將之作為設(shè)計主指標(biāo)，然后做成易于觀察的活性魚。」 了解這些控制心肌泵血的規(guī)律，就能更好地治療心臟病。 心肌細(xì)胞合成魚的確也讓研究者更好理解了心臟功能。過往科學(xué)家一直認(rèn)為當(dāng)人體心臟在搏動間隔的舒張期，血液是被動地充滿心室。而合成魚的縮張記錄表明該過程很可能更主動。 Parker稱團(tuán)隊現(xiàn)在正在尋求將這一成果應(yīng)用在人工心臟的開發(fā)上，「力求將這次研究的所得應(yīng)用在小兒心臟疾病與再生性醫(yī)藥等領(lǐng)域的拓展中，而且我們要開發(fā)下一個生物復(fù)合裝置。」 Park說，未來他想把這些人造動物送到太空中去。他認(rèn)為這是研究微重力引發(fā)的肌肉萎縮的好辦法。還能研究在太空失重的環(huán)境下，肌肉組織是如何衰弱的。 宇航員都很熟悉在宇宙中待太長時間之后的肌肉流失現(xiàn)象。Park說，也許他們還可以把這里得到的結(jié)論應(yīng)用于此，去研究衰老是如何導(dǎo)致肌肉萎縮的。 

其他一些人則在各自的研究領(lǐng)域上開始應(yīng)用上述的研究成果。 William Poole是波士頓兒童醫(yī)院的一名心臟病學(xué)家，他與Parker的團(tuán)隊一同研究如何對「生體組織芯片」進(jìn)行臨床測試。這些微組織芯片像是微觀的心臟病灶組織活體，能在不對組織源供體造成傷害的情況下推進(jìn)實驗和研究。 2021年開始，Parker和Poole就開始利用這項試驗的數(shù)據(jù)在實驗室里模擬兒童心臟病，試驗藥物干預(yù)、心臟起搏器置入，還有其它用以維持生命的干預(yù)手段。 人造心臟移植入人體這一大眾寄望已久的目標(biāo)，正在堅定地被實現(xiàn)中。