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最近，DeepMind開源AlphaFold2，讓學術圈再一次沸騰了。

這意味著，對于普通研究人員而言曾需要花幾年時間才能破解的蛋白質結構，現在用AlphaFold2幾小時就能算出來了！

那么，如此厲害的AlphaFold2究竟如何做到的呢？

DeepMind團隊已經將它的詳細信息在《Nature》上公開發表。

現在，就讓我們來看看AlphaFold2的魔法是怎么實現的吧。

卷積消失了，Attention來了

論文中，研究人員強調AlphaFold2是一個完全不同于AlphaFold的新模型。

的確，它們使用的模型框架都不一樣，這也是AlphaFold2準確性能夠突飛猛進的主要原因。

此前AlphaFold中所有的卷積神經網絡，現在都被替換成了Attention。

為什么要這樣做呢？

我們首先要了解一下AlphaFold的工作原理：

它主要是通過預測蛋白質中每對氨基酸之間的距離分布，以及連接它們的化學鍵之間的角度，然后將所有氨基酸對的測量結果匯總成2D的距離直方圖。

然后讓卷積神經網絡對這些圖片進行學習，從而構建出蛋白質的3D結構。

但這是一種從局部開始進行預測的方式，很有可能會忽略蛋白質結構信息的長距離依賴性。

而Attention的特點剛好可以彌補這一缺陷，它是一種模仿人類注意力的網絡架構，可以同時聚焦多個細節部分。

這樣可以使得框架預測的結果更加全面、準確。

在CASP13中，AlphaFold預測的準確性還只有不到60分。

但是在CASP14中AlphaFold2就將準確性直接拔高到了92.4/100。

圖網絡+Attention

具體來看，AlphaFold2主要利用多序列比對（MSA），把蛋白質的結構和生物信息整合到了深度學習算法中。

它主要包括兩個部分：神經網絡EvoFormer和結構模塊（Structure module）。

在EvoFormer中，主要是將圖網絡 （Graph networks）和多序列比對 （MSA）結合完成結構預測。

圖網絡可以很好表示事物之間的相關性，在這里，它可以將蛋白質的相關信息構建出一個圖表，以此表示不同氨基酸之間的距離。

研究人員用Attention機制構建出一個特殊的“三重自注意力機制（Triangular self-attention）”，來處理計算氨基酸之間的關系圖。

然后，他們將這一步得到的信息與多序列比對結合。

多序列比對主要是使相同殘基的位點位于同一列，暴露出不同序列之間的相似部分，從而推斷出不同蛋白質在結構和功能上的相似關系。

計算出的氨基酸關系與MSA進行信息交換，能直接推理出空間和進化關系的配對表征。

預測所有原子的3D結構

架構的第二部分是一個結構模塊 （Structure Module），它的主要工作是將EvoFormer得到的信息轉換為蛋白質的3D結構。

在這里，研究人員同樣使用了Attention機制，它可以單獨計算蛋白質的各個部分，稱為“不變點注意力（invariant point attention）”機制。

它以某個原子為原點，構建出一個3D參考場，根據預測信息進行旋轉和平移，得到一個結構框架。

然后Attention機制會對所有原子都進行預測，最終匯總得出一個高度準確的蛋白質結構。

此外，研究人員還強調AlphaFold2是一個“端到端”的神經網絡。

他們會反復把最終損失應用于輸出結果，然后再對輸出結果進行遞歸，不斷逼近正確結果。

這樣做既能減少額外的訓練，還能大幅提高預測結構的準確性。

為破解蛋白質折疊謎題帶來希望

Alphafold2的出現，能更好地預判蛋白質與分子結合的概率，從而極大地加速新藥研發的效率。

此次Alphafold2開源，將進一步推動科學界前進。

據了解，目前DeepMind已經與瑞士的一些研究團隊合作，通過預測蛋白質結構開展藥物方面的研究。

事實上，研究Alphafold2預測程序本身，也為探索蛋白質結構折疊原理帶來了希望。

芝加哥大學的計算生物學家Jinbo Xu就表示：

這些工具的開源，意味著科學界能夠在此基礎上開發出更加強大的軟件。

論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2_reference.pdf

補充材料：
https://static-content.springer.com/esm/art%3A10.1038%2Fs41586-021-03819-2/MediaObjects/41586_2021_3819_MOESM1_ESM.pdf*