癌癥的潛在原因很多，從食物和環(huán)境到創(chuàng)傷和感染。在遺傳學方面，研究人員發(fā)現，有一種基因突變與超過20%的肺癌、40%的結直腸癌和90%的胰腺癌有關，這個名為KRAS的基因是最常見的“癌基因”之一，也就是有可能致癌的突變基因。

在亞利桑那健康科學大學，研究人員正在應用大量數據，試圖更多地了解這種突變、其變異以及任何可能有助于他們治療患者的相關因素。

圖森醫(yī)學院細胞和分子醫(yī)學系副教授、亞利桑那州衛(wèi)生科學、生物醫(yī)學信息學和生物統計學中心翻譯臨床生物信息學副主任Ritu Pandey博士說：“我們正在利用大量數據對有和沒有KRAS突變的患者進行分層和描述，希望找到現有藥物可能有效的領域或一些治療遇到耐藥的原因。每一位患者根據自己的基因構成擁有自己的治療模式，就是精準醫(yī)學的完美例證。”

什么是KRAS突變?

基因、蛋白質和受體之間的相互作用對維持生命至關重要。基因掌握著制造蛋白質的配方，蛋白質在細胞內完成了大部分工作，這些蛋白質與受體對話，以管理不同的任務。

在正常細胞中，KRAS基因包含制造一種名為K-RAS的蛋白質的指令，這種蛋白質的作用就像一個開關，調節(jié)細胞的生長和增殖。當KRAS基因發(fā)生突變時，K-RAS蛋白就會卡在“開”的位置，導致細胞過度增殖，在某些情況下，還會導致癌癥的生長。

長期以來，K-RAS蛋白一直被認為是藥物治療的不可能靶點，因為它光滑的表面讓藥物分子幾乎沒有連接才能生效，換句話說，該分子缺乏藥物結合部位。K-RAS蛋白突變有幾種突變亞型，盡管最近在這一領域取得了進展，但沒有通用的解決方案來針對它們。

Pandey說：“已經發(fā)現了一種可以針對一種非常特殊的KRAS突變KRAS G12C的藥物，但到目前為止，還沒有人知道如何處理所有其他的突變。了解更多關于這些變異的信息并找到解決方案，是我們目前研究的動力。”

Pandey和她的合作者正在根據DNA、RNA和蛋白質數據將患者腫瘤分類，以分析并從信息中提取有意義的見解。對KRAS的高度精細和詳細的研究只有在分子圖譜公司Caris生命科學存儲的數據的幫助下才有可能，這些數據是從美國各地癌癥患者的腫瘤中收集的，包括班納大學圖森醫(yī)學中心。

KRAS突變是如何引發(fā)問題的

就像KRAS突變會導致癌癥一樣，表皮生長因子受體基因的突變也會導致癌癥，這會導致EGFR蛋白功能的錯誤，從而導致細胞過度生長。

在某些情況下，抗EGFR治療可以通過抑制EGFR蛋白來減緩或阻止過度生長，但這通常對同時患有KRAS陽性癌癥的人無效。

“有缺陷的K-RAS蛋白使EGFR信號通路保持活躍，即使EGFR蛋白被抑制。”Pandey說。

為了直觀地描述這一點，想象一下一個熙熙攘攘的工廠，EGFR和K-RAS蛋白都作為裝配線的監(jiān)督者工作。EGFR是一名高管，其工作是接收來自工廠外部的信號，并在需要時傳遞增加或減少產量的訂單。

EGFR和K-RAS通常同時履行其管理職責，然而，當KRAS發(fā)生突變時，K-RAS工頭突然決定告訴它的工人無視EGFR高管之前的指示，提高產量，這就是為什么開關被卡在“開”的位置，以及為什么抑制EGFR的藥物在KRAS突變時不起作用。

KRAS對這種原本有效的療法的干預也是Pandey研究的重點。KRAS突變細胞往往在不同腫瘤類型和相同腫瘤類型的患者中表現出不同的治療結果，即使具有相同的KRAS突變亞型。

她說：“我們需要更多地了解這些過程，以找出我們可以在裝配線上的哪里進行治療，并進行糾正或找到一種替代機制來靶向細胞，這需要深入研究基因組數據，并對其進行分析，以找到任何存在的線索或信號，以及在某些情況下分子格局的任何變化，它可能是突變細胞中的共生突變或其他轉錄變化的組合。”

KRAS癌癥及其他領域的解決方案

Pandey的工作不可能沒有Nirav Merchant，MS，他是數據科學研究所所長，生物醫(yī)學信息學和生物統計中心的臨時主任，以及亞利桑那州健康科學戰(zhàn)略計劃Health Analytics Powerhouse的負責人。

“我們已經推出了幾項技術，可以在大學里安全地收集和存儲數據，這是Pandey正在進行的那種研究的先決條件。看到我們的努力如何使一個如此強大且具有潛在變革性的項目成為可能，我感到非常興奮。”

為了最大限度地利用數據，Pandey正在與亞利桑那州癌癥中心腫瘤學家合作，其中包括亞倫·斯科特醫(yī)學博士，他是臨床和轉化性腫瘤學項目的聯合負責人，也是圖森醫(yī)學院的副教授。他幫助分析數據，以找到值得進一步檢查的臨床相關信息。

他說：“我們知道一些患有KRAS基因突變的結直腸癌患者對化療的反應很差，但目前，我們無法預測這些患者中哪一位的反應可能比其他患者更好。我們將能夠提煉和分類不同類型的KRAS突變以及其他可能有助于對治療更好或更差反應的細胞變化。最終，這可能會改善KRAS突變結直腸癌患者的預后。“

斯科特說，這種水平的精準醫(yī)學將是揭開長期以來困擾腫瘤學家的問題答案的關鍵。

他補充說：“了解KRAS突變的不同，特別是取決于結腸中的原發(fā)腫瘤位置，對于更好地了解癌癥生物學和未來的治療策略也是重要的。”

幾十年來，KRAS突變一直困擾著研究人員。Pandey對大數據的獨特應用可能會揭示通往新理解、改進治療和更精確治療計劃的途徑。技術框架也可以在整個大學內共享。

斯科特在談到Pandey時說：“她已經為提高我們對KRAS突變癌癥行為的理解奠定了基礎，這反過來可能會導致未來更有效的治療。KRAS突變的故事是我們如何使用精確醫(yī)學來提高我們對KRAS突變癌癥生物學的理解的一個例子。該項目開發(fā)的潛在影響有望將這一系列研究應用于癌癥的其他生物標記物。“