盡管每個(gè)人類細(xì)胞都包含大量基因，但所謂的「編碼」DNA 序列僅占人類整個(gè)基因組的 1%。剩下的 99% 由「非編碼」DNA 組成，非編碼 DNA 不攜帶構(gòu)建蛋白質(zhì)的指令。

這種非編碼 DNA（也稱為調(diào)控 DNA）的一個(gè)重要功能是幫助打開(kāi)和關(guān)閉基因，控制蛋白質(zhì)的合成量。隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞復(fù)制它們的 DNA 以生長(zhǎng)和分裂，這些非編碼區(qū)域經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)突變——有時(shí)會(huì)調(diào)整它們的功能并改變它們控制基因表達(dá)的方式。這些突變大多是微不足道的，但有時(shí)可能會(huì)增加一些疾病風(fēng)險(xiǎn)，包括癌癥。

為了更好地了解此類突變的影響，研究人員一直在努力研究數(shù)學(xué)圖譜，這些圖譜使他們能夠查看生物體的基因組，預(yù)測(cè)哪些基因?qū)⒈槐磉_(dá)，并確定該表達(dá)將如何影響生物體的可觀察特征。在生物學(xué)中，這些圖譜被稱為「適應(yīng)度地形（fitness landscape）」，大約在一個(gè)世紀(jì)前被概念化，以了解基因構(gòu)成如何影響一種常見(jiàn)的有機(jī)體適應(yīng)度，特別是繁殖成功率。

早期的適應(yīng)度地形非常簡(jiǎn)單，通常只關(guān)注有限數(shù)量的突變。現(xiàn)在有更豐富的數(shù)據(jù)集可以使用，但研究人員仍然需要額外的工具來(lái)表征和可視化這些復(fù)雜的數(shù)據(jù)。這種能力不僅有助于更好地理解單個(gè)基因如何隨著時(shí)間的推移而進(jìn)化，而且還有助于預(yù)測(cè)未來(lái)可能發(fā)生的序列和表達(dá)變化。

近日，來(lái)自麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所等機(jī)構(gòu)的研究者開(kāi)發(fā)了一種新框架來(lái)研究調(diào)控 DNA 的適應(yīng)度地形。該研究利用在數(shù)億次實(shí)驗(yàn)測(cè)量結(jié)果上進(jìn)行訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，預(yù)測(cè)酵母菌 DNA 中非編碼序列的變化及其對(duì)基因表達(dá)的影響，登上了最新一期《自然》雜志的封面。

論文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04506-6

該研究還設(shè)計(jì)了一種以二維方式表示適應(yīng)度地形的獨(dú)特方式，使其對(duì)于酵母以外的其他生物也能夠理解已有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并預(yù)測(cè)非編碼序列的未來(lái)演變，甚至有望為基因治療和工業(yè)應(yīng)用設(shè)計(jì)自定義的基因表達(dá)模式。

該研究的主要作者之一、MIT 生物學(xué)教授 Aviv Regev 說(shuō)：「科學(xué)家們現(xiàn)在可以使用該模型解決一些進(jìn)化問(wèn)題或完成一些設(shè)想，例如以所需方式制作控制基因表達(dá)的序列。」

Aviv Regev

在這項(xiàng)研究之前，許多研究人員只是簡(jiǎn)單地在自然界存在的已知突變上訓(xùn)練他們的模型。然而，Regev 的團(tuán)隊(duì)想要更進(jìn)一步。他們建立了自己的無(wú)偏模型，該模型能夠基于任何可能的 DNA 序列，甚至是以前從未見(jiàn)過(guò)的序列，預(yù)測(cè)生物體的適應(yīng)度和基因表達(dá)。研究人員將能夠利用這些模型來(lái)設(shè)計(jì)細(xì)胞，研發(fā)新藥，尋找包括癌癥和自身免疫性疾病在內(nèi)的疾病新療法。

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，麻省理工學(xué)院研究生 Eeshit Dhaval Vaishnav、哥倫比亞大學(xué)助理教授 Carl de Boer（論文共同一作）等人創(chuàng)建了一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來(lái)預(yù)測(cè)基因表達(dá)。他們?cè)谝粋€(gè)數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練模型，并觀察每個(gè)隨機(jī)序列如何影響基因表達(dá)，該數(shù)據(jù)集是通過(guò)將數(shù)百萬(wàn)個(gè)完全隨機(jī)的非編碼 DNA 序列插入酵母菌中生成的。他們專注于非編碼 DNA 序列的一個(gè)特定子集——啟動(dòng)子，它是蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)，可以打開(kāi)或關(guān)閉附近的基因。

Regev 說(shuō)，「這項(xiàng)工作表明，當(dāng)我們?cè)O(shè)計(jì)新的實(shí)驗(yàn)來(lái)生成正確的數(shù)據(jù)以訓(xùn)練模型時(shí)，將會(huì)出現(xiàn)什么樣的可能性。從更廣泛的意義上說(shuō)，我相信這些方法對(duì)許多問(wèn)題都很重要，比如理解人類基因組中帶來(lái)疾病風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)控區(qū)域的遺傳變異，以及預(yù)測(cè)突變組合的影響，或設(shè)計(jì)新的分子。」

Regev、Vaishnav、de Boer 和他們的合著者繼續(xù)以各種方式測(cè)試他們的模型的預(yù)測(cè)能力。「創(chuàng)建一個(gè)準(zhǔn)確的模型當(dāng)然是一項(xiàng)成就，但對(duì)我來(lái)說(shuō)，這只是一個(gè)起點(diǎn)，」Vaishnav 解釋道。

首先，為了確定他們的模型是否有助于合成生物學(xué)應(yīng)用，如生產(chǎn)抗生素、酶和食物，研究人員使用它來(lái)設(shè)計(jì)能夠?yàn)槿魏胃信d趣的基因產(chǎn)生所需表達(dá)水平的啟動(dòng)子。然后，他們查閱了其他的科學(xué)論文，以確定基本的演化問(wèn)題，看看他們的模型能否幫助解答這些問(wèn)題。該團(tuán)隊(duì)甚至還從一項(xiàng)現(xiàn)有研究中獲取了真實(shí)世界的種群數(shù)據(jù)集，其中包含了世界各地酵母菌株的遺傳信息。通過(guò)這些方法，他們能夠描繪出過(guò)去數(shù)千年的選擇壓力，這種壓力塑造了今天的酵母基因組。

但是，為了創(chuàng)造一個(gè)可以探測(cè)所有基因組的強(qiáng)大工具，研究人員需要找到一種方法，在沒(méi)有這樣一個(gè)全面的種群數(shù)據(jù)集的情況下預(yù)測(cè)非編碼序列的進(jìn)化。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，Vaishnav 和他的同事們?cè)O(shè)計(jì)了一種計(jì)算方法，允許他們將來(lái)自框架的預(yù)測(cè)繪制到二維圖上。這幫助他們以非常簡(jiǎn)單的方式展示了任何非編碼 DNA 序列如何影響基因表達(dá)和適應(yīng)度，而無(wú)需在實(shí)驗(yàn)室工作臺(tái)進(jìn)行任何耗時(shí)的實(shí)驗(yàn)。

Vaishnav 解釋說(shuō)：「之前，適應(yīng)度地形中有一個(gè)未解決的問(wèn)題，即沒(méi)有一種方法可以以一種有意義地捕捉序列進(jìn)化特性的方式將它們可視化。我真的很想找到一種方法來(lái)填補(bǔ)這一空白，并為創(chuàng)造一個(gè)完整的適應(yīng)度環(huán)境的長(zhǎng)期愿景做出貢獻(xiàn)。」

愛(ài)丁堡大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)人類遺傳學(xué)部門的遺傳學(xué)教授 Martin Taylor 表示，這項(xiàng)研究表明，人工智能不僅可以預(yù)測(cè)調(diào)控 DNA 變化的影響，還可以揭示支配數(shù)百萬(wàn)年進(jìn)化的潛在原則。

盡管該模型只在少數(shù)幾種生長(zhǎng)條件下的一小部分酵母調(diào)節(jié) DNA 上進(jìn)行了訓(xùn)練，但讓他印象深刻的是，這個(gè)模型竟然能夠?qū)Σ溉閯?dòng)物基因調(diào)控的進(jìn)化做出如此有用的預(yù)測(cè)。

這項(xiàng)研究因其在設(shè)計(jì)生物 DNA 序列方面的重要影響而受到諸多關(guān)注，甚至在該研究正式發(fā)表之前，Vaishnav 就已經(jīng)收到了一些研究人員的詢問(wèn)，希望將該模型設(shè)計(jì)用于基因治療的非編碼 DNA 序列。

這項(xiàng)工作近期已經(jīng)有了一些具體的應(yīng)用，包括在釀造、烘焙和生物技術(shù)中為酵母自定義設(shè)計(jì)調(diào)控 DNA。

Martin Taylor 還評(píng)價(jià)稱：「這項(xiàng)工作未來(lái)有望幫助識(shí)別人類調(diào)控 DNA 中的疾病突變，這些突變目前在臨床上很難找到并且在很大程度上被忽視了。這項(xiàng)工作表明，在更豐富、更復(fù)雜和更多樣化的數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練的基因調(diào)控 AI 模型有著光明的未來(lái)。」