虛擬現(xiàn)實(shí)（VR）技術(shù)使科學(xué)家能夠創(chuàng)建一個(gè)物體的3D模型，然后虛擬地“進(jìn)去”查看，以更好地了解其結(jié)構(gòu)和功能。這就是美國(guó)能源部（DOE）橡樹嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室（ORNL）的科學(xué)家為研究引起COVID-19大流行的SARS-CoV-2病毒所做的事情。該團(tuán)隊(duì)使用中子和X射線繪制了新冠病毒的部分內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖，以創(chuàng)建一個(gè)精確的3D模型。 

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具體來說，科學(xué)家們繪制了主要的蛋白酶（Mpro），這是一種參與病毒復(fù)制的酶，他們?cè)谄渲屑尤肓艘环N使用高速計(jì)算機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)的初步小分子。

利用VR技術(shù)觀察酶模型，科學(xué)家們通過修改其結(jié)構(gòu)虛擬構(gòu)建了不同的小分子，以觀察是否有任何新設(shè)計(jì)的化合物能夠適合或結(jié)合到Mpro酶表面的一個(gè)關(guān)鍵部位。足夠強(qiáng)的結(jié)合可以抑制或阻斷該酶的功能，這對(duì)于阻止病毒在COVID-19患者體內(nèi)繁殖至關(guān)重要。

為了確定特定的化學(xué)修飾對(duì)19種候選抑制劑與Mpro酶結(jié)合的緊密程度的影響，研究小組合成了每個(gè)抑制劑分子并測(cè)量了它們的結(jié)合強(qiáng)度。結(jié)合力越強(qiáng)，抑制劑就能更有效地阻止酶的運(yùn)作和病毒的復(fù)制。

其中一個(gè)測(cè)試的抑制劑，即HL-3-68，與其他被測(cè)試的抑制劑相比，顯示了與Mpro結(jié)合并抑制其功能的卓越能力。這項(xiàng)題為"抑制劑與SARS-CoV-2主要蛋白酶S1和S2子站點(diǎn)結(jié)合的結(jié)構(gòu)、電子和靜電決定因素"的研究細(xì)節(jié)發(fā)表在《藥物化學(xué)雜志》上。

“我們的研究旨在更好地了解分子如何在Mpro酶的活性位點(diǎn)上結(jié)合，該酶在SARS-CoV-2復(fù)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，”主要作者Daniel Kneller說。“在測(cè)試我們?cè)O(shè)計(jì)的分子的過程中，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)含有一個(gè)額外的氯原子的分子，它顯示出更大的抑制Mpro的能力。這種新的化學(xué)結(jié)構(gòu)與全球社區(qū)以前研究的不同，可能會(huì)開辟新的研究途徑，為防治SARS-CoV-2提供令人興奮的可能性。”

Mpro酶上的活性位點(diǎn)與其他類型的新冠病毒相同，而且似乎不容易發(fā)生變異--這為可能設(shè)計(jì)一種對(duì)多種SARS-CoV-2變體和其他新冠病毒有效的抗病毒療法提供了機(jī)會(huì)。

同樣重要的是，該活性部位與人類酶中已知的活性部位不同，這將最大限度地減少可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生副作用的非預(yù)期結(jié)合。

結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)中心利用ORNL的散裂中子源（SNS）的設(shè)施和高通量同位素反應(yīng)堆（HFIR）的資源，進(jìn)行了Mpro酶樣品的X射線測(cè)量和生產(chǎn)。候選抑制劑是由納米相材料科學(xué)中心（CNMS）大分子納米材料組的共同作者李輝和Peter Bonnesen合成的。

這項(xiàng)研究結(jié)合了大量的生物物理、生物化學(xué)和分子生物學(xué)方法，并包括虛擬現(xiàn)實(shí)輔助結(jié)構(gòu)分析和小分子構(gòu)建，匯集了來自O(shè)RNL、阿貢國(guó)家實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家衛(wèi)生研究院和田納西大學(xué)諾克斯維爾分校的科學(xué)家。通訊作者Andrey Kovalevsky說：“這項(xiàng)研究的合作性質(zhì)使我們能夠發(fā)現(xiàn)小分子抑制劑在與該酶結(jié)合時(shí)必須遵守的規(guī)則，以便在藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)的漫長(zhǎng)過程中對(duì)進(jìn)一步的步驟有用。”

共同通訊作者Peter Bonnesen補(bǔ)充說：“對(duì)CNMS來說，這是一個(gè)新的和令人興奮的項(xiàng)目，它利用了我們?yōu)橛脩艉铣啥ㄖ朴袡C(jī)分子的專業(yè)知識(shí)。在這個(gè)項(xiàng)目中，我們每次向我們的SNS同事提供幾個(gè)候選分子。當(dāng)有關(guān)分子作為抑制劑的有效性的結(jié)果出來后，團(tuán)隊(duì)將討論對(duì)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行何種調(diào)整。然后，李輝和我將回到實(shí)驗(yàn)室，制造這些新的候選抑制劑。”